La Targa Florio ha avuto 61 edizioni praticamente senza soluzione di continuità (se si eccettuano gli anni delle due guerre mondiali), dal 1906 al 1977.
Teatro della corsa sono sempre state le strade siciliane, in particolare quelle che percorrono la catena montuosa delle Madonie: solo in poche occasioni la corsa è stata abbinata al Giro di Sicilia e si è svolta lungo il periplo dell’isola mentre nel quadriennio 1937-1940 è emigrata al Parco della Favorita a Palermo. Nel 1955 e negli anni che vanno dal 1958 al 1973, la Targa Florio è stata tra le gare titolate ai fini dei Campionati Internazionali o Mondiali riservati alle vetture Sport o Gran Turismo.
Dopo l’edizione 1973, contrassegnata da una numerosa serie di incidenti abbastanza gravi che dimostrava come il circuito delle Madonie poco si confacesse ad ospitare competizioni per vetture molto potenti, la Targa Florio veniva esclusa dal giro delle grandi prove internazionali. La gara ebbe ancora tre edizioni e, nel 1977, come avvenuto per la Mille Miglia vent’anni prima, anche nel caso della prova siciliana la fine venne determinata da un grave incidente: nel corso della 61/esima edizione, domenica 15 maggio 1977, la Osella-BMW pilotata da Gabriele Ciuti, uscì di strada in un tratto di misto-veloce che seguiva il rettilineo di Buonfornello travolgendo gli spettatori e provocando due morti e tre feriti.
A quel punto, la Targa Florio esaurì il suo ciclo: a partire dal 1978 la gara veniva trasformata in Rally e denominata Rally Targa Florio.
Le strade della Sicilia sono state teatro della Targa Florio abbinata al Giro di Sicilia negli anni dal 1912 al 1914 e dal 1948 al 1950, per un totale di 6 edizioni, tutte con itinerari superiore al migliaio di chilometri.
Nel triennio 1912-1914 il percorso si snodava da Palermo e, procedendo in senso orario, toccava Cefalù, Messina, Catania, Siracusa, Noto, Vittoria, Girgenti, Castelvetrano, Mazara, Marsala, Trapani per poi ritornare a Palermo. Nel triennio 1948-1950 l’itinerario (in senso antiorario) fu invece: Palermo, Trapani, Marsala, Castelvetrano, Sciacca, Agrigento, Caltanissetta, Enna, Gela, Ragusa, Noto, Siracusa, Catania, Messina, Cefalù e rientro a Palermo. In due occasioni inoltre il Giro di Sicilia venne frazionato in due tappe, nel 1913 (prima tappa Palermo-Girgenti, seconda tappa Girgenti-Palermo) e nel 1914 (prima tappa Palermo-Siracusa, seconda tappa Siracusa-Palermo). Negli anni successivi il Giro di Sicilia, non più abbinato alla Targa Florio, continuerà ad essere disputato.